免疫治疗中的负相关标志物

非小细胞肺癌（NSCLC）的常见治疗模式：靶向疗法和免疫疗法。

前者针对于癌症驱动因素，如表皮生长因子受体（EGFR）和淋巴瘤激酶（ALK）基因突变。然而尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在EGFR突变患者中疗效显著，但耐药性也慢慢地出现。此外，目前FDA批准的疗法，还无法匹配相当一部分NSCLC患者的基因改变。

最近，针对程序性死亡1受体（PD-1）及其配体（PD-L1）的单克隆抗体在NSCLC中表现出令人欣喜的抗肿瘤活性。在临床试验中，与在二线治疗中使用的单剂多西他赛相比，PD-1抑制剂纳武单抗和派姆单抗使患者在整体存活率上有了显著改善，有效地建立了一个新的治疗标准。这也最终促使了FDA批准了NSCLC患者采用纳武单抗和派姆单抗进行治疗。

尽管PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中很有前景，PD-L1的高表达通常与PD-1/PD-L1阻断导致的高客观缓解率有关，但值得注意的是，依然有很多对免疫治疗没有反应，这表明需要更好的预测性生物标志物来指导治疗方案的实施。

上一期我们介绍了免疫应答中正相关的标志物，这一期我们继续介绍免疫应答中负相关的标志物。本文选取两类标志物（EGFR/ALK突变和STK11突变）展开叙述。

EGFR突变和ALK重排

在一项研究，研究者评估PD-1/PD-L1抑制剂在EGFR突变和ALK重排肺癌患者中的疗效。该项研究选择28名在疾病过程中接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的EGFR突变和ALK阳性患者，以同期30名接受单剂PD-1/PD-L1抑制剂治疗的EGFR野生型和ALK阴性/未知型患者为对照，使用实体瘤疗效评价新标准（RECIST v1.1）评估客观缓解率（ORR）。结果显示，不同类型病人的客观缓解率为：EGFR突变或ALK阳性患者为3.6%，EGFR野生型和ALK阴性或未知患者为23.3%。

图1 不同类型病人使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的客观缓解率（ORR）

STK11突变

STK11又称LKB1，编码一种丝苏氨酸激酶，可以通过腺苷单磷酸活性蛋白激酶（AMPK）及其他相关激酶的磷酸化，在调节细胞代谢、能量平衡、细胞生长等方面起发挥作用。

KRAS突变是NSCLC中最常见的致癌驱动因素，占肺腺癌的25%。在一项包含174名符合预先指定资格标准患者的研究中，根据实际情况将携带KRAS突变的肺癌病人分成三种：只有KRAS突变(K-only)，KRAS突变+ TP53突变 (KP)，KRAS 突变+ STK11突变(KL)。在本研究对象组中，31%肿瘤被归类为KL，32%为KP和37%为K-only。大多数患者接受PD-1抑制剂单一疗法（165/174，95%），其余接受PD-1抑制剂与CTLA-4阻断剂（9/174，5%）组合治疗。

研究发现KL的治疗效果最差，从而提示STK11基因改变是免疫治疗的一个负相关标志物。

图2 不同类型病人的最佳整体应答

除了EGFR、ALK、STK11，其他常见的负相关基因还有ROS1、MET、BRAF、B2M、JAK1、JAK2、PTEN等。

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